1990年3月苏慧伦出道,发行首张专辑《追得过一切》,1994年苏慧伦与滚石唱片签约;1995年12月24日与陈小春声演香港电台“普通话戏中戏:的士情缘”(导演:利子良);1996年发行专辑《LEMON TREE》;1997年08月发行国语专辑《傻瓜》;1996年与郭子共同举办演唱会“郭友慧”;1997年举办个人两场演唱会:“傻瓜无敌登陆地球”;1998年10月上旬与任贤齐、五月天赴昆明、上海、广州、成都等地举行演唱会。
2001年推出《恋恋真言》专辑后,苏慧伦开始从事戏剧演出;苏慧伦在1993年第一次参与了电影《只要为你活一天》演出;在2002年公视人生剧展《童女之舞》中突破演出女同志的角色;在2005年的《深海》饰演一名忧郁症患者;2008年,苏慧伦以电影《流浪神狗人》获得罗马亚洲电影节最佳女主角,成为从影15年来的第一个演技奖项。
2010年举办《我们的青春啊!》演唱会,参与《滚石30快乐天堂》演唱会。2013年8月演唱动画电影《昆塔:盒子总动员》的主题曲《不可能是不可能的事》与周华健“父女对唱”。